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Nature：CAR-T 细胞免疫疗法
- by wittx 2023-07-12
CAR-T治疗又称嵌合抗原受体T细胞治疗，是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造后，回输患者体内，用于治疗疾病。CAR-T技术逐渐发展，临床结果表明CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤具有极大的优势。但随着研究的深入和应用的不断增多，CAR-T治疗产生的不良反应逐渐被认识和关注。
近日，Nature Reviews Cancer 发布一篇题为Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions of CAR T cells，主要介绍了近三年CAR-T治疗过程中有效性和安全性问题。
CAR-T细胞治疗
1
CAR-T细胞治疗
CAR-T细胞是抗体的单链可变区域（scFv)与T细胞表面受体嵌合于T细胞上，主要由三部分组成即胞外区、跨膜区和胞内区域。胞外区常为单链抗体（scFv)，负责识别并结合靶抗原；跨膜区是铰链或间隔区，可将scFv锚定于细胞膜上；胞内信号域由共刺激因子和CD3信号域组成。当抗原被识别和结合后，产生刺激信号传至胞内信号域，T细胞被激活并发挥效应功能。
CAR-T的结构
第一代CARs由胞外抗原识别区即单链可变片段（scFv）组成，融合跨膜区和T细胞受体（TCR）CD3ζ分子胞内信号域[1-4]。然而，由于一代CAR-T细胞扩增慢和持久性差，在临床试验中疗效甚微[5]。
第二代CARs包含一个共刺激域，其衍生自CD28或4-1BB结构域，位于跨膜区和CD3信号传导域之间。研究结果表明，靶向CD19二代CAR-T细胞在临床治疗中效果显著。2017年美国FDA批准首款靶向CD19二代CAR-T产品上市[6]。第三代CARs在第二代CAR基础上增加了一个共刺激域，增强T细胞信号转导，后续发展了多代CAR分子，在此不再赘述。
目前，FDA已批准了共4款CAR-T药物上市。CAR-T治疗为肿瘤治疗打开了新的大门。
第一代至第三代CAR-T
2
CAR-T细胞治疗的毒副作用
俗话说“是药三分毒”，在CAR-T治疗过程中，也会出现副作用，临床上常见的是细胞因子风暴（CRS）和神经毒性（Neurotoxicity)。CRS患者通常在CAR-T细胞治疗的第一周内表现为发热、低血压和呼吸功能不全，并伴有高细胞因子水平;神经毒性表现为暂时性工作记忆丧失、神志不清、癫痫发作等。
CAR-T治疗的副作用
解决措施
- 干预细胞因子，抗体阻断IL-1、IL-6和GM-CSF，阻断过度炎症反应。
- 控制T细胞的过度激活，采用酪氨酸激酶抑制剂，阻断激活信号传导。
- 化学药物阻断细胞因子的过度释放，采用甲胺酸阻断儿茶酚胺样作用。
3
CAR-T细胞治疗的抗性问题
除毒性反应外,CAR-T治疗过程中也会产生抗性的问题，根据机制的不同可分为抗原依赖性和非抗原依赖性两方面。
抗原依赖性
导致原因：
- 靶抗原丢失（ 指CAR分子能够从肿瘤细胞上移除目标抗原，并将其内化，降低肿瘤细胞上的抗原密度）。
- 靶抗原的基因突变导致靶标不能被有效识别。
- 靶抗原表位被遮蔽。
解决措施：（1）设计多靶向的CAR分子；（2）增加靶抗原的表达；（3）提高scFv与靶抗原的亲和力，可能有助于CAR-T细胞识别低密度的靶抗原。
非抗原依赖性
导致原因：
- T细胞表面死亡受体缺失，造成T细胞过度耗竭。
- 肿瘤细胞表面配体分子缺失，如FAS相关死亡蛋白（FADD）、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体-2（TRAIL-2）的缺失使肿瘤细胞在体外和体内对CAR-T细胞更具抵抗作用。
解决措施：
- 阻断免疫抑制检查点，阻止T细胞耗竭，可修饰CAR-T细胞上的PD-1分子，在细胞表面表达PD-1的显性负性受体或采用CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除T细胞上PD-1的基因。
- 提高CAR-T细胞的增殖能力、持久性和抗瘤活性，可在CAR-T细胞上表达IL-7受体。
- 改变T细胞终末状态的分化，研究表明过表达c-Jun AP1转录因子可以降低T细胞耗竭[7]。
肿瘤微环境（TME）
肿瘤免疫抑制微环境包括免疫抑制细胞（如Treg细胞、髓系抑制细胞）和抑制分子（如TGF-β、IL-6、IL-10和PGE-2）能够抑制CAR-T细胞。
解决措施：（1）增强CAR-T细胞的浸润能力，可过表达IL-7和CCL-19。（2）改变T reg介导免疫抑制作用。
抗原依赖性和抗原非依赖性抗性机制
4
CAR-T细胞治疗研究进展
新靶点和新资料CAR-T
多发骨髓瘤：新靶点GPRC5D（G蛋白偶联受体）、CD38、CD138、SLAMF7
泛癌：免疫检查点分子B7-H3（CD276）、Tn-PDPN等
脑瘤：氯毒素肽
新的治疗靶点和治疗产品
此外，某些特定T细胞亚群修饰的CAR-T细胞可能会产生较好的效果。
CD26highCAR-T细胞，能够产生IL-17A、IFN-γ、IL-2和IL-22，细胞表面表达CCR2和CCR5，具记忆干细胞样特性。
γδT细胞来源的CAR-T细胞，γδT细胞能耐受T细胞耗竭，其表面抑制性受体（TIM3和PD-1）表达水平较低，能够交叉递呈肿瘤抗原。
细胞亚群的选择
通用型细胞治疗
通用型细胞治疗是未来发展的方向，其主要难点是GvHD宿主抗移植物反应。宿主抗移植物反应与TCR上的HLA基因相关。通用CAR细胞治疗，一种思路是编辑修饰相关基因，如TALEN基因编辑的TCR-α基因或者CRISPR-Cas9基因编辑敲除TCR上的HLA基因；另一种思路是设计CAR分子，zipper-CAR系统通过zipper蛋白的受体和配体桥接scFv和CAR分子胞内结构，通过更换不同的scFv设计靶向多抗原的通用CAR。
通用型CAR-T系统
CAR-X细胞治疗
CAR-NK：NK细胞是自然杀伤细胞，具有天然的抗肿瘤作用。其优点是无MHC限制性，安全性较高，可制备同种异体细胞，CAR-NK是通用型细胞治疗一个比较好的选择。CAR-M（巨噬细胞）：巨噬细胞具有抗原特异性吞噬和促炎极化作用，能交叉递呈抗原并激活T细胞。研究表明CAR-M巨噬细胞在小鼠肺癌转移模型中展示了较强的抗肿瘤活性。CAR-Treg：Treg细胞能够分泌免疫抑制分子TGFβ, IL -10, IL-35，可用于治疗自身免疫性疾病和器官移植的排斥反应，也可防止T细胞过度激活。
新型CAR细胞设计
5
文末小结
CAR-T细胞治疗已发展了三十余年，临床上也取得了较好的治疗效果。但风险与机遇并存，CAR-T细胞治疗中也表现出了潜在的毒性和耐药性问题，由此加速了寻找肿瘤新靶点、研究信号机制和开发新技术的步伐。在CAR分子设计、转导方法和选择最佳细胞类型方面的创新可能会带来新的突破，改变未来肿瘤的治疗方式，细胞治疗未来可期。
参考文献：1.Stancovski, I. et al. Targeting of T lymphocytes to Neu/HER2-expressing cells using chimeric single-chain Fv receptors. J. Immunol. 151, 6577–6582 (1993).
2.Eshhar, Z. et al. The T-body approach: potential for cancer immunotherapy. Springer Semin.Immunopathol. 18, 199–209 (1996).3.Hwu, P. et al. Lysis of ovarian cancer cells by human lymphocytes redirected with a chimeric gene composed of an antibody variable region and the Fc receptor γ chain. J.Exp. Med. 178, 361–366 (1993).4.Hwu, P. et al. In vivo antitumor activity of T cells redirected with chimeric antibody/T-cell receptor genes. Cancer Res. 55, 3369–3373 (1995).5.Kershaw, M. H. et al. A phase I study on adoptive immunotherapy using gene-modified T cells for ovarian cancer. Clin. Cancer Res. 12, 6106–6115 (2006).6.Mullard, A. FDA approves first CAR T therapy.Nat. Rev. Drug Discov. 16, 669–669 (2017).7.Lynn, R. C. et al. c-Jun overexpression in CAR T cells induces exhaustion resistance. Nature 576, 293–300 (2019).
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